Тагриссо (осимертиниб), исследование TOP: почему комбинация с химиотерапией эффективнее

В лечении распространенного рака легкого произошли серьезные изменения. Долгие годы пациенты могли рассчитывать только на стандартную химиотерапию, которая уничтожала раковые клетки, но вызывала множество побочных эффектов во всем организме.

Прорыв в прецизионной медицине кардинально изменил ситуацию. Выяснилось, что развитие рака легкого связано со многими генетическими мутациями и пациентам нужна таргетная терапия в таблетках, а не универсальное лечение для всех.

Тагриссо (непатентованное название — осимертиниб) компании AstraZeneca стал ключевым элементом этой революции. Эта таблетка третьего поколения стала новым стандартом лечения пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR.

Но медицина не стоит на месте. Хотя монотерапия Тагриссо уже помогла тысячам людей, раковые клетки со временем находят способ обойти лечение.

Чтобы бороться с этой лекарственной устойчивостью, ученые начали изучать новый подход: что если сочетать таргетную терапию Тагриссо с химиотерапией с самых первых дней лечения?

Недавние результаты двух знаковых клинических исследований — FLAURA2 и TOP (оба III фазы) — подтвердили эффективность такого подхода. Подробно они разобраны в этом руководстве.

Научное обоснование: зачем сочетать таргетную таблетку с химиотерапией?

Чтобы понять, почему эта комбинация так эффективна, полезно знать, как ведут себя раковые клетки в организме.

Сила и ограничения монотерапии

При самостоятельном применении препарат действует как ингибитор тирозинкиназы EGFR (ИТК).

Он блокирует мутированный рецептор эпидермального фактора роста на раковых клетках и прерывает внутренний сигнал, заставляющий опухоль делиться.

Такое лечение отлично помогло многим людям: опухоли быстро уменьшаются, симптомы ослабевают.

Однако опухоли обычно неоднородны — это совокупность разных клональных популяций клеток.

Со временем, даже если препарат уничтожил основные клетки с мутацией EGFR, часть раковых клеток вырабатывает альтернативные способы выживать и расти.

Эти клетки размножаются и становятся устойчивыми к препарату, и он перестает действовать.

Двойной удар

Химиотерапия на основе платины — обычно пеметрексед в сочетании с цисплатином или карбоплатином — применяется вместе с ежедневным приемом Тагриссо, чтобы атаковать рак сразу с двух сторон.

1. Таргетная атака: Тагриссо постоянно блокирует основные сигналы роста EGFR, удерживая под контролем большую часть опухоли.
2. Атака широкого спектра: химиотерапия активно уничтожает быстро делящиеся клетки, устраняя скрытые, агрессивные или мутировавшие клоны до того, как они успеют адаптироваться и стать устойчивыми к ИТК.

Эта мощная комбинация не дает опухоли выработать явный путь устойчивости и задерживает прогрессирование рака гораздо дольше, чем одна таблетка.

Ключевые данные: FLAURA2 устанавливает новый рекорд выживаемости

Первая волна весомых данных в пользу такого лечения получена в международном исследовании III фазы FLAURA2, где сравнивали эффективность Тагриссо с химиотерапией и одного Тагриссо в первой линии.

Результаты FLAURA2 стали прорывом в изучении рака легкого, продемонстрировав беспрецедентное увеличение продолжительности жизни.

Новые сроки выживаемости

Исследование показало, что комбинированная терапия обеспечила медиану общей выживаемости почти четыре года (точнее, 47,5 месяца).

У пациентов, получавших только Тагриссо, медиана общей выживаемости составила 37,6 месяца.

Дополнительные 10 месяцев медианы выживаемости — огромный шаг вперед для современной онкологии.

Кроме того, по результатам исследования у пациентов, получавших комбинацию с самого начала лечения, риск смерти был на 23 % ниже (отношение рисков — 0,77).

Исследование TOP: спасательный круг при мутациях TP53 высокого риска

Если FLAURA2 охватывало пациентов с распространенным раком легкого в целом, то исследование III фазы TOP было сосредоточено на особенно уязвимой группе.

Проблема «двойной мутации»

При исследовании образца рака легкого врач прежде всего ищет основную мутацию. Однако у 60 % таких пациентов есть вторая мутация — TP53.

Ген TP53 кодирует белок, который служит системой подавления опухолей и помогает восстанавливать повреждения ДНК клеток.

Если ген TP53 поврежден или неактивен, естественный защитный механизм теряется. Пациенты с сопутствующими мутациями относятся к биологической группе высокого риска.

Их опухоли исторически более агрессивны, хуже поддаются стандартному лечению и быстро возвращаются при лечении одним ИТК.

Прорыв исследования TOP

Исследование TOP оценивало эффективность комбинации Тагриссо и химиотерапии при таких агрессивных двойных мутациях.

Добавление химиотерапии вдвое увеличило выживаемость без прогрессирования у этих пациентов высокого риска. Выживаемость без прогрессирования — это время, в течение которого человек живет без роста или развития рака.

• Пациенты с сопутствующими мутациями TP53 на Тагриссо: медиана выживаемости без прогрессирования 15,6 месяца.
• Пациенты с сопутствующими мутациями TP53 на Тагриссо с химиотерапией: медиана выживаемости без прогрессирования 34,0 месяца.

Продлив время до прогрессирования почти до трех лет, комбинированная схема показала, что способна эффективно нейтрализовать агрессивность мутации TP53, дав важный шанс пациентам с прежде более тяжелым прогнозом.

Сравнительная таблица

Чтобы наглядно показать разницу между двумя подходами, в таблице сравниваются данные клинических исследований:

Клинический параметр	Монотерапия Тагриссо (только таблетка)	Тагриссо + химиотерапия
Основная цель лечения	Долгосрочный таргетный контроль	Интенсификация с самого начала для предотвращения устойчивости
Медиана общей выживаемости (FLAURA2)	37,6 месяца	Почти четыре года (47,5 месяца)
Медиана выживаемости без прогрессирования при мутациях TP53 (TOP)	15,6 месяца	34,0 месяца (вдвое дольше)
Как проводится лечение	Одна таблетка в день дома	Ежедневная таблетка + 4 курса внутривенной химиотерапии, затем поддерживающие инфузии
Профиль побочных эффектов	Обычно легкие (сыпь, диарея, сухость кожи)	От умеренных до тяжелых (усталость, тошнота, снижение показателей крови)

Одобрение FDA: кому комбинация приносит наибольшую пользу?

После таких результатов решения были приняты быстро: FDA окончательно одобрило осимертиниб в сочетании с химиотерапией в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ с мутациями EGFR.

Хотя лечение широко одобрено, подробный анализ подгрупп показал, что некоторые пациенты получают от него наибольшую пользу.

1. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС)

Метастазы в головной мозг часто встречаются при распространенном раке легкого. Их лечение всегда было сложным, поскольку многие препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Тагриссо эффективно преодолевает этот барьер, но в сочетании с химиотерапией он еще лучше подавлял опухоли мозга.

2. Пациенты с мутацией-заменой L858R в 21-м экзоне

Мутации EGFR делятся на две основные группы: делеции в 19-м экзоне и мутации L858R в 21-м экзоне. Раньше опухоли с мутацией в 21-м экзоне, как правило, хуже отвечали на лечение одними ИТК, чем опухоли с мутацией в 19-м экзоне.

Исследование FLAURA2 подтвердило, что добавление химиотерапии помогает преодолеть этот недостаток.

Побочные эффекты: баланс эффективности и качества жизни

Сравнение профилей безопасности

• Монотерапия Тагриссо: таблетка хорошо переносится большинством пациентов. Самые частые нежелательные эффекты — легкая сыпь, ломкость ногтей, легкая диарея и усталость. Все они мало влияют на повседневную жизнь.
• Химиотерапия в сочетании с Тагриссо: добавляются цитостатические побочные эффекты химиотерапии — повышенная усталость, тошнота, алопеция (истончение волос) и временная гематологическая токсичность. Химиотерапия временно нарушает работу костного мозга, вызывая анемию (усталость из-за недостатка эритроцитов) и нейтропению (снижение лейкоцитов, повышающее восприимчивость к инфекциям).

Поддерживающая терапия на пути лечения

Важно понимать, что химиотерапия — временный этап. Обычно пациент получает интенсивную схему химиотерапии только 4 курса (примерно с интервалом в 3 недели).

После этой фазы начинается поддерживающая терапия со значительно меньшей токсичностью.

Онкологи заранее применяют меры поддерживающей терапии, чтобы уменьшить побочные эффекты: мощные противорвотные средства перед химиотерапией и инъекции факторов роста, например пэгфилграстима.

Заключение: совместное принятие решения

Результаты исследований FLAURA2 и TOP кардинально изменили подход медицинского сообщества к лечению распространенного рака легкого.

Теперь точно известно, что сочетание Тагриссо с химиотерапией увеличивает медиану общей выживаемости почти до четырех лет (47,5 месяца), а у пациентов с сопутствующей мутацией TP53 вдвое продлевает выживаемость без прогрессирования (34,0 месяца против 15,6).

Выбор между монотерапией и комбинированным лечением следует открыто обсудить с онкологом.

Если вы в хорошей физической форме и нацелены на длительный контроль опухоли, комбинированная терапия с самого начала — хорошее решение.

Если вы ослаблены или предпочитаете более щадящий режим, начать с одного Тагриссо — хороший выбор.

FAQ

1. Если начать с одного Тагриссо, можно ли добавить химиотерапию позже, если опухоль вырастет?

Химиотерапию всегда можно назначить во второй линии, но результаты FLAURA2 ясно показывают, что гораздо выгоднее получать комбинацию с самого начала.

2. Как узнать, есть ли у меня мутация TP53 высокого риска, упомянутая в исследовании TOP?

Это видно в вашем расширенном профиле биомаркеров, полученном методом секвенирования нового поколения (NGS).

Это генетический тест образца крови или ткани, выполняемый при первичной диагностике. Вы вправе попросить врача обсудить выявленные у вас сопутствующие мутации.

3. Выпадут ли у меня все волосы во время комбинированного лечения?

Противоопухолевые препараты, такие как пеметрексед и карбоплатин, могут вызывать истончение и частичное выпадение волос, но не полное облысение, характерное для агрессивного лечения рака молочной железы и яичников. После первых четырех курсов химиотерапии волосы полностью отрастают.

Источники

• Пресс-центр AstraZeneca: Тагриссо в сочетании с химиотерапией: медиана общей выживаемости почти четыре года
• The New England Journal of Medicine (NEJM): Осимертиниб с химиотерапией или без нее при распространенном НМРЛ с мутацией EGFR (FLAURA2)
• Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA): FDA одобрило осимертиниб с химиотерапией при НМРЛ с мутацией EGFR
• Oncology News Central / OncLive: Анализ исследования TOP: осимертиниб с химиотерапией удваивает выживаемость без прогрессирования в подгруппах высокого риска EGFR/TP53
• NCBI Bookshelf: Профиль осимертиниба и применение в прецизионной онкологии

Связанные материалы и ресурсы

Чтобы подробнее узнать, как действует этот препарат, о финансовых возможностях и повседневном уходе, изучите наши руководства для пациентов:

• Как дженерик Тагриссо (осимертиниб) действует против рака легкого
  Узнайте о науке, объясняющей, как осимертиниб поражает опухолевые клетки и останавливает их размножение.
• Почему Тагриссо такой дорогой? Дженерические альтернативы Тагриссо
  Прозрачный разбор цен на онкопрепараты, работы со страховкой в разных странах и безопасного доступа к доступным и качественным дженерикам.
• Осимертиниб как терапия первой линии: ключевые одобрения и польза для пациентов с раком легкого
  Узнайте, почему регуляторы во всем мире сделали этот препарат стандартом начального лечения опухолей с мутацией EGFR.
• Побочные эффекты осимертиниба: частые, серьезные и долгосрочные риски
  Практическое руководство для пациентов: как отслеживать симптомы, справляться с сыпью или диареей дома и защищать жизненно важные органы во время лечения.